علاج السرطان بالفيروسات

علاج السرطان بالفيروسات

لدى بعض المرضى المصابين بالسرطان حيث تنجح الفيروسات المهندسة وراثيا لتعمل فى الخلايا الورمية ( السرطانية ) عمل الأدوية العجيبة .

ففى عام ( 1904 ) واجهت إحدى النساء حادثتين مهددتين للحياة الأولى تشخيص اصابتها بسرطان فى عنق الرحم والثانية عضة كلب فأعطاها الأطباء لقاح داء الكلب لمعالجة العضة فاختفاء الورم ذى الحجم الهائل المصابة به وقد عاشت المرأة بدون السرطان حتى عام ( 1912 ) وبعد فترة وجيزة تلقت عدة مريضات مصابات بسرطان عنق الرحم اللقاح نفسه وهو لقاح يحتوى على فيروس حى ولكنه مضعف ومضاد لداء الكلب .

فى ( 1910 ) فإن الأورام انكمشت عند بعض المريضات وإن السبب المفترض هو أن الفيروس قتل السرطان بشكل ما ولكن الورم ظهر من جديد وأدى لموت جميع الحالات .

وعلى الرغم من وفاة المريضات فإن مفهوم علاج السرطان بفيروسات قادرة على قتل الخلايا الخبيثة ( العلاج بالفيروسات لقتل الخلايا السرطانية الخبيثة ) فإن التجارب على البشر أظهرت مجرد استجابات جزئية وإلى حالات شفاء نادرة جدا مما تأكد معه بقاء المجال ضمن حدود الأبحاث على السرطان وقد واجه علاج السرطان بالفيروسات عدة عوائق إضافية فكان هناك غموض وارتياب بخصوص آليات عمله وبخصوص كيفية استخدام الفيروسات من أجل تحقيق الشفاء وكان هناك شح فى الوسائل اللازمة لهندسة سلالات فيروسية أكثر فعالية ولقد اختار الأطباء أن يستخدموا السموم المعالجة الكيميائية بدلا من الميكروبات والسبب الشعور يالارتياح أكثر عند استخدام هذه الأدوية .

وقد اختلفت القصة اختلافا كبيرا فابتداء من ( 90 / ق 20 ) ومع تسلح الباحثين بفهم أكثر غنى للسرطان والفيروسات وبأدوات تسمح لهم بالتعامل مع الجينات الوراثية فقد شرعوا فى اكتشاف التفاصيل حول كيفية مهاجمة الفيروسات للخلايا السرطانية وبدأ العلماء بابتكار طرق تغير الفيروسات تغييرا يتناول جيناتها ويستهدف تعزيز مهاراتها فى قتل السرطان مع منعها من إحداث تأثيرات ضارة .

وقد بدأت الجهود تؤتى ثمارها فلقد حاز أحد الفيروسات القاتلة للأورام السرطانية الموافقة على استعماله فى علاج سرطان الرأس والعنق فى ( 2005 ) وهناك ما يزيد على ( 10 فيروسات ) تمر بمراحل متفاوتة من الاختبارات على البشر لعلاج تشكيلة واسعة التنوع من السرطانات وقد أعطت النتائج التى ظهرت فى سائر الاختبارات التى أجريت على الفيروس للباحثين الأمل بأن تمنح إدارة الغذاء والدواء ( FDA ) فى الولايات المتحدة الأمريكية ( U .S .A ) موافقتها على واحد أو أكثر من الفيروسات كعلاجات للسرطان .

فلقد أظهرت النتائج الناتجة عن دراسة تجريبية واسعة النطاق على العلاج بالفيروسات لمراحل متقدمة للورم الميلانومى النقيلى ( سرطان جلدى ) وأن ( 11 % ) من المرضى استجابوا استجابة تامة فاختفت علامات السرطان كلها بعد العلاج وكان الدواء المستعمل

( T-VEC ) مكونا من نسخة معدلة وراثيا من فيروس ( الهربس ) البسيط بعد تغيير الجينات فيه بحيث صار يهاجم السرطان بضربة مزدوجة فمن ناحية يدمر الخلايا السرطانية بشكل مباشر ومن ناحية أخرى ينتج بروتينا ( العامل المنبه لمستعمرات الخلايا المحببة والبالعة الكبيرة ( GM – CSF ) يهدف لتحفيز الجهاز المناعى ليقوم بدوره بمهاجمة السرطان وعلى عكس ما نجده فى التأثيرات الجانبية للعديد من المعالجات السرطانية فإن أسوأ التأثيرات الجانبية التى أحدثها فيروس الهربس البسيط لم تكن تزيد على أعراض شبيهة بالانفلونزا كالتعب والارتعاد والحمى فظهر أن المرضى الذين تلقوا الدواء ( T – VEC ) كسبوا ( 4 أشهر ) إضافية مقارنة بأولئك الذين تلقوا بروتين العامل المنبه ( GM – CSF ) وحده .

وقد تبدو البيانات المتعلقة بنسبة البقاء على قيد الحياة مخيبة للآمال فإن عزيمة العلماء والباحثين أن واحدا من كل ( 10 مرضى ) حصل على استجابة تامة ومعدلات الاستجابة التامة التى حققها الدواء ( T – VEC ) تجاوزت تلك التى حققتها الأدوية كلها التى حصلت على الموافقة للاستعمال فى علاج الورم الميلانومى النقيلى بما فى ذلك دواء

( فيمورافينيب ) حيث تمت الموافقة عليه عام ( 2011 ) لعلاج ذلك النوع من السرطانات فإن جميع علامات السرطان اختفت لدى نسبة من المرضى أصغر بكثير من النسبة أقل من

( 1 % ) .

فإن التشجيع على استعمال الدواء ( T – VEC ) تقرير ظهر عام ( 2009 ) وبين أن نسبة تقارب ( 90 % ) من المرضى الذين استجابوا للعلاج ظلوا على قيد الحياة بعد مرور أكثر من ( 3 أعوام ) فهناك سيدة مريضة بالسرطان لم يحالفها الحظ فى الاستجابة للعلاجات الاعتيادية لورم الميلانوم المصابة به فكان السرطان يواصل انتشاره فى جسمها لذلك قررت الانخراط فى تجربة سريرية على الدواء ( T – VEC ) وبعد ( 3 سنوات ) من المعالجة بذلك الدواء أصبحت السيدة المريضة خالية من السرطان .

ومن الطبيعى أن يكون الهدف هو المستوى المعيارى بحيث يرى أكثر من ( 11 % ) من المرضى ورمهم السرطانى يختفى من الوجود فلقد استطاع عدد من الفيروسات أن يفعل ذلك بشكل جيد فى التجارب السريرية ويتابع الباحثون استكشاف الطرائق القادرة على زيادة فعالية ( المعالجة بالفيروسات لدى عدد أكبر من الناس ) .

أجهزة بيولوجية قابلة للبرمجة :

توفر الفيروسات عددا من المزايا الجذابة فى معالجة السرطان ويواصل العلماء محاولاتهم إدخال تحسينات فى عدد من الفيروسات كى يحسنوا من قوتها ومن سلامتها فإن فيروسات معينة تصيب إما من تلقاء نفسها أو مع بعض الاستثارة الخلايا السرطانية بالعدوى بشكل انتقائى بينما تتجاهل الخلايا الطبيعية أو تنمو بشكل جيد فى الخلايا السرطانية فقط تاركة الخلايا السليمة بدون إيذاء نسبيا والانتقائية مهمة من أجل تقليل التأثيرات الجانبية للحد الأدنى حيث أن التأثيرات الجانبية تنجم بشكل رئيسى عن تدمير الأنسجة الطبيعية .

إن تدخل الفيروسات فى خلية سرطانية حتى تتمكن من التحول لأجهزة فتاكة فى حين أن أى فيروس لا يستطيع أن يتكاثر وحده فإنه إذا وجدت الظروف المناسبة فى خلية ما يصبح بإمكانه أن يستولى على الأجهزة الناسخة للجينات والصانعة للبروتينات فى الخلية ليقوم باصطناع نسخ جديدة عن نفسه فإن معالجة السرطان فإن الفيروس سيولد جيشا من النسائل أو الذرارى التى ستخرج من الخلية السرطانية المصابة لتسعى إلى عدوى الخلايا السرطانية المجاورة أو حتى البعيدة وأحيانا تفجر الفيروسات الهاربة الخلية التى تفر منها فتجعلها أشلاء متناثرة أثناء خروجها منها ( انحلال الخلية ) ومنها جاء مصطلح العلاج بالفيروسات للأورام وفى حالات أخرى تقتل الفيروسات الخلايا السرطانية الورمية بشكل أكثر خفاء بحيث تبرمجها بشكل حاذق كى تنخرط فى سلسلة التدمير الذاتى للخلايا السرطانية الورمية ( انتحار الخلية ) أو ( الاستماتة ) فإن الفيروسات التى تعطى كدواء علاجى تحول الخلايا المصابة لمصانع تعمل داخل الجسم وتنتج بغزارة كميات متزايدة من الدواء فى موقع قريب من مكان عملها .

فيوجد عنصر جديد يتميز به العلاج بالفيروسات بالاتباع الأسلوب المتعدد الجوانب فى مهاجمة السرطان فالكثير من أدوية السرطان تتدخل فى جانب واحد من جوانب آداء الخلية لوظائفها لأن الخلايا الخبيثة غالبا ما تجد طرائق للالتفاف حول التأثير والاستعاضة عنه فإن السرطانات منظومات بيئية تضم الخلايا التى تنحدر جميعها من خلية سليفة واحدة اصيبت بالاختلال ولكنها صارت تمتلىء بشذوذات مختلفة فى الجينات وفى جوانب أخرى غيرها فإن الدواء الذى يؤثر فى بعض الخلايا قد لا يؤثر فى غيرها وهما السببان لاكتساب السرطانات صفة المقاومة للعلاج وقدرتها على النكس ومن ثم قتل المرضى ويهاجم الأطباء السرطان من زوايا متعددة فيستعملون أنواعا عديدة من العلاجات وهو ما يشبه الطريقة التى يعالج الأطباء المرضى المصابين بفيروس العوز المناعى البشرى

( HIV ) كما أن العلاج بالفيروسات أقرب للمعالجة المشتركة منه للمعالجة المفردة لأن الفيروسات تسبب الإخلال بالعديد من العمليات داخل الخلية فى الوقت نفسه وتقلل المعالجة المشتركة من احتمال أن تصبح الخلية مقاومة فإن ما يقوم به الفيروس من تدمير مباشر للخلايا السرطانية الورمية فإنه عندما يصيب خلية ما بالعدوى فإنه يطلق عدة آليات متأهبة للتدخل تستطيع أن تقتل الخلايا السرطانية التى قاومت العدوى وتشمل الآليات ما يدعى بضمور الأوعية ومع أن أغلب الفيروسات المعالجة للأورام تنتقى الخلايا السرطانية الورمية فإن بعض سلالاتها يصيب الأوعية الدموية فى الورم بالعدوى وتؤدى العدوى الثانوية بدورها لاجتذاب الخلايا المناعية التى تخرب الأوعية الدموية الأمر الذى يعيق مسار تدفق الدم باتجاه الورم .

وتوجد آلية أخرى مهمة الحشد السريع للخلايا المناعية فى الورم كى تتصدى للعدوى الأولية وينظر للاستجابة المناعية لمدة طويلة على أنها أحد العوائق الرئيسية التى تقف فى وجه العلاج الناجح بالفيروسات فمن الناحية النظرية ينبغى أن تؤدى الهجمة المباغتة والقوية للقضاء على الخلايا المصابة بالفيروس قبل أن تسنح الفرصة للكائنات الدقيقة بالوصول لعدد كبير من الخلايا وقد ركزت الجهود على إبقاء الجهاز المناعى فى حالة احتجاز من أجل إعطاء الفيروس الوقت الكافى للارتشاح ( Infiltrate ) فى الورم .

إلا أن المزيد من الجهود أثبتت أن الخلايا المناعية يعاد توجيهها فى بعض الأحيان باتجاه الورم نفسه وتكون فى كثير من الحالات ذات دور حاسم فى نجاح المعالجة مع عدم معرفة التفاصيل الكاملة عن كيفية وتوقيت وسبب حدوث التحول فنعرف أن عملية إصابة الخلايا السرطانية الورمية بالعدوى وقتلها تولد حطاما خلويا يحث على إنتاج جزيئات صغيرة منبهة للمناعة ( السيتوكينات ) كما ينشط الخلايا المتغصنة للجهاز المناعى .

وفى الحالة الطبيعية تجوب الخلايا المتغصنة الجسم بحثا عن أى شىء ليس جزءا أصيلا منه وتنذر الخلايا التائية للجهاز المناعى كى تطلق الاستجابة المضادة للعامل الغازى الواضح ويعتقد أن الخلايا المتغصنة تعامل مكونات الورم على أنها أجنبية وتنبه الجهاز المناعى لحقيقة وجود ورم فى طور النمو .

ويمكن برمجة الفيروسات بحيث تتصرف وفق أساليب لا تتبعها الفيروسات الطبيعية فبالامكان تغييرها جينيا كى تنقص قدرتها على التكاثر فى الخلايا السليمة وتزيد نسخها الانتقائى فى الخلايا السرطانية الورمية ويمكن تعديل جينيوم الفيروس كى يمنح الفيروسات صفات أخرى تكافح السرطان كقدرة الفيروس ( T – VEC ) على إطلاق هجمة مناعية للجسم ضد الورم السرطانى .

فيروسات فائقة :

إن تحسين العلاج بالفيروسات بعدة طرق يخضع بعضها للاختبار فى تجارب سريرية قيد التنفيذ وتهدف الأساليب لهندسة الفيروسات كى تحط فوق جزيئات معينة بالمستقبلات

( Receptors ) وتوجد بكميات أكبر على الخلايا السرطانية منها على الخلايا الطبيعية وإن الارتباط بالمستقبلات يساعد الفيروسات على الدخول للخلايا ويجب أن تساعد الهندسة الوراثية على ضمان التقاط الخلايا السرطانية عددا أكبر بكثير من الفيروسات التى تلتقطها قريباتها من الخلايا السليمة .

ويوجد أسلوب جديد أكثر تقدما يهدف لتعزيز ميل الفيروسات للتكاثر على أفضل ما يكون داخل الخلايا السرطانية ولما كانت الخلايا الخبيثة تتكاثر بشكل متواصل فإنها تولد كمية كبيرة من المواد الخام ونظرا لحاجة الفيروسات للمواد الخام فإنها تتكاثر أو تنمو فى الخلية الخبيثة أفضل مما تنمو فى الخلايا السليمة التى تنجح فى الدخول إليها وعن طريق هندسة فيروسات تستجيب استجابة فائقة للمواد الخام التى توجد بكميات فائضة فى الخلايا السرطانية الورمية فعن طريق إحداث تغيير فى جينات أحد الفيروسات بحيث يفقد القدرة على الإشراف على إنتاج ( الثيميدين / Thymidine ) وهو أحد اللبنات الأساسية للدنا

( DNA ) وعندما يفقد الفيروس القدرة يصير مجبرا على العثور على مصدر خارجى للثيميدين ويجد لدى الخلايا السرطانية الورمية كميات وفيرة منه فى حين أن الخلايا السليمة لا تؤمن للفيروس المقدار الكافى من الثيميدين اللازم لتكاثره ولا يزال الاسلوب يمر بالمراحل الباكرة والمتوسطة للاختبارات السريرية .

ويوجد سبب جديد يمنح الفيروسات القدرة على التكاثر داخل الخلايا السرطانية فعندما تصاب الخلايا بتبدلات فى الجينات وبتبدلات أخرى تدفعها باتجاه الخباثة فإنها غالبا ما تفقد بعضا من دفاعاتها ضد هجوم الميكروبات كقدرتها على إنتاج جزىء مضاد للفيروسات ( الانترفيرون ) وعن طريق اكتشاف نقطة الضعف فى تصميم فيروسات لا تنمو فى أى خلية باستثناء خلايا الأورام التى تعانى قصورا فى دفاعاتها المضادة للفيروسات كالنسخة المهندسة من فيروس التهاب الفم الحويصلى ( VSV ) فعن طريق تقييم أحد الفيروسات ( VSVs ) لدى مرضى سرطان الكبد فعن طريق تعزيز قدرة الفيروسات على إطلاق استجابات مناعية ضد الأورام ففى التجارب على الفيروس

( T – VEC ) فإن الفيروس لا يصل إلى كل خلية من خلايا النقائل السرطانية التى سبق لها الانتشار بعيدا عن الورم البدنى ومع ذلك حدثت لدى ( 11 % ) من المرضى استجابة كاملة وهى غياب أى علامة للسرطان فى أى مكان من الجسم ومن المفترض أن يعود السبب إلى أن الفيروس المهندس حرض الجهاز المناعى كى يسعى وراء الخلايا السرطانية التى لم يصلها الفيروس ويدمرها وقد تم العثور على خلايا تائية مفعلة فى أماكن النقائل .

وضمن استراتيجية ذات صلة بالمناعة فعن طريق هندسة جينات فيروسات علاجية تكون جزيئات ( المستضدات الورمية ) بحيث تستطيع إطلاق استجابة مناعية عندما تكون موجودة على الخلايا السرطانية الورمية ومنها ( المستضد المرتبط بالميلانوم ) وفى حيوانات التجارب التى تتم معالجتها تعرض المستضدات على الجهاز المناعى لتحريضه على استهداف الخلايا السرطانية وقتلها ويتم ذلك فى الوقت نفسه الذى يقوم فيه الفيروس المعالج للأورام السرطانية بعمل مزدوج هو قتل الخلايا السرطانية مباشرة وتغيير البيئة الميكروية للورم بطريقة تستثير استجابات مناعية أخرى مضادة للورم .

إن فكرة تنشيط الجهاز المناعى فكرة جديدة فإن المعالجة المناعية فلقد طورت الأورام عدة طرق من أجل التملص من الهجوم المناعى فعن طريق معالجة المرضى معالجة تشاركية بعوامل أخرى تزيل التثبيط المناعى ضمن الورم وإن للجهاز المناعى أهمية عندما يكون الورم على درجة عالية من التمرس فى إضعاف الاستجابة .

فإن وقف عمل الخلايا المثبطة للمناعة التى يعرف عنها أنها تندس ضمن الأورام فى الوقت نفسه الذى يتلقى فيه المرضى الفيروسات المعالجة للأورام فعند تقييد عمل الخلايا يصير الجهاز المناعى الذى نشطه الفيروس قادرا على الإفلات من التثبيط وبذلك يكافح السرطانات بشكل أكثر فعالية فإن استهداف الخلايا المثبطة للمناعة فعن طريق تصميم جزيئات قادرة على استهداف التثبيط المناعى وإيقافه ومن بين الأدوية الأضداد الأحادية النسيلة تلتصق بجزىء ( PD – 1 ) تعتبر من بين أكثر العلاجات السرطانية تبشيرا بالنجاح .

إن العلاج بالفيروسات مأمون فى التجارب السريرية حيث لم يتم الإبلاغ إلا عن حالات نادرة جدا من التأثيرات الجانبية المهمة عند المرضى وهذا ما يتناقض بشكل حاد مع غالبية الأدوية السرطانية التجريبية .

إن تسخير قوة الفيروسات فى معالجة السرطان فعن طريق البحوث فى علوم الوراثة الجزيئية وبيولوجيا السرطان والمناعيات الورمية والعلاج المناعى وعلم الفيروسات والعلاج بالجينات فإن التفاعلات المتبادلة بين الفيروسات وبين الجسم البشرى فى علاج السرطان ولقد تم إثبات أن العلاج بالفيروسات المعالجة للأورام الخبيثة يمكن أن ينجح فكيف يمكن الاستفادة من الفيروسات فى استخدامات جيدة بإنقاذها أرواح المصابين بالسرطان .

                        مجلة العلوم الأمريكية  أساامة ممدوح عبد الرازق